Árangur tveggja áratuga rannsókna á sjónhimnusjúkdómum. (Retina Disorder RD) 1990-2010 - Úr myrkri vanþekkingar til vísindarannsókna og inn í ljós klínískrar tilrauna

Samantektar fyrirlestur á alheimsráðstefnu Retina International í Stresa á Ítalíu 26 & 27 júní 2010

Höfundur og flytjandi: Gerald J. Chader, Ph.D., M.D.hc, Doheny Eye Institute, Los Angeles, CA USA, Los Angeles, CA

Hver eru markmiðin?

Að komast, eins fljótt og verða má, út úr rannsóknarstofnum með fyrirbyggjandi meðferðir, og lækningar fyrir alla þá sem eru með arfgenga sjónhimnusjúkdóma (RDs).

Að ná markmiðunum?

Leiðangurinn byrjar á vísindalegum sönnun meginreglna (“Proof of Principle”). Þetta þýðir að í rannsóknarstofum hefur verið sýnt fram á að tiltekin meðferð virkar á tilraunadýr og er að öllum líkindum hættulaus mönnum.

Vísindamenn hafa unnið gott starf í grunnrannsóknum og fært okkur mikla vitneskju um eðli sjónhimnusjúkdóma – þar með talið mögulegar meðferðir. Þessi vinna er byggð á gena fræðum þannig að…

Lítum á hluta af þeim árangri sem náðst hefur í RD genafræðunum…..

1990: fyrsta RP gena stökkbreytingin finnst. Breytingin fannst í sjónhimnu (rhodopsin) geni af Dr. Humphries og Dr. Dryja and Dr. Berson.

Núna: Hafa fundist yfir 160 gen sem stökkbreytast og valda RP og öðrum sjaldgæfum sjónhimnusjúkdómum (RD).        

Það er almennt litið svo á að um helmingur stökkbreytinganna sé þekktur.

Gen fágætra sjúkdóma

Mest af sjaldgæfum arfgengum sjónhimnusjúkdómum eru almennt taldir tilheyra RP fjölskyldunni.

Enn – sérstakir undirflokkar eru:

• Usher –  9 gen eru þekkt sem stökkbreytast og leiða til mismunandi forma af Usher Syndrome.
• Bardet-Beidl – 13 gen þekkt.
• LCA – 16 gen þekkt sem stökkbreytingar í leiða til allt að 70% af vandamálum sem tengjast LCA.

Nokkrar aðrar stökkbreytingar eru þekktar – s.s. eins og ABCA4 stökkbreyting í Stargardt sjúkdómnum.

Framfarir í frumu líffræði

Fyrir 1990: Nánast engir möguleikar á því að hægja á hrörnunarferli ljónsnemanna og enginn skilningur á  hvað olli því að ljósnemar dóu þegar RP átti í hlut.

Árið 1990: Fundu Dr. Steinberg og Dr. LaVail fyrstu  náttúrulegu þættina sem hægðu á hrörnunarferli og dauða ljósnæmu frumanna. Þá voru þeir kallaðir “Growth Factor” en nú er komið betra nafn Neurotrophic Agent” eða “Neuron-Survival Agent”. 

Núna: Er vitað að það er sameiginlegt ferli sem veldur dauða ljósnæmu frumana, það er kallað “Apoptosis” eða “Programmed Cell Death” og Neurotrophic Agents kemur í veg fyrir Apoptosis ferlið.  Þetta er í dag kallað:“Neuroprotection”.

Grundvallar vísindi, samantekt

Vísindamenn hafa í dag staðfest mikilvæga grundvallarþekkingu varðandi gena- og frumulíffræði sjónhimnusjúkdóma (RDs).

Margar af genastökkbreytingunum eru þekktar. Einnig eru þekkt sameinginlegt ferli (apoptosis) sem leiðir til frumu dauða og við þekkjum nokkra “neuron-survival agents” sem hægja á ferlinu.

Dýramódel fyrir marga af RD sjúkdómunum eru þekkt. Þetta er mikilvægt þar sem samþykki fyrir meðferðar tilraunum með fólk er auðveldar að fá ef fyrir liggur að dýratilraunir hafi verið árangursríkar.

Byggjandi á þessum upplýsingum, hvaða mögulegu meðferðum og lækningum má þá búast við? 

Áður en talað er um tilteknar meðferðir, þá er mikilvægt að skilja mismunandi tilfelli og sjúkdóms aðstæður, sem munu vera ráðandi um hverskonar meðferðum er hægt að beita.

Fyrstu sjúkdómsaðstæðurnar

Þegar nánast allir  ljósnemarnir eru dauðir og hættir að virka. Hér byggir meðferðin á að skipta út dauðum ljósnemum eða a.m.k fá virknina þeirra aftur í gang.

Þetta má gera með:

1. Stofnfrumu ígræðslu
2. Rafeinda gerfisjón (Artificial Vision)
3. Sjónrænum ljósrofum (Optical Photoswitchs)

 

1) Stofnfrumu ígræðsla

Stofnfrumur eru frumur sem hafa þá eiginleika að geta breyst í margskonar fullvaxta frumur – eins og t.d. ljósnemafrumur.

Stofnfrumur sem væru græddar í sjónhimnuna gætu því mögulega endurnýjað þær ljósnæmu frumur sem væru dauðar

Framtíðar meðferðir?

Stofnfrumu rannsóknir eru skammt á veg komnar. Það liggur t.d. ekki fyrir að hægt sé að skapa ljósnæma eiginleika í stofnfrumum.

Öryggissjónamið eru mjög mikilvæg, þörf er á frekari rannsóknum yfir lengri tíma.

Þó hugsanlegur ávinningur sé mikill, þá er þörf á mun meiri rannsóknum áður en stofnfrumu-meðferðir geta nýst til að endurnýja dauða ljósnema.

2) Rafeindasjón

Notast við rafeindabúnað sem kemur í stað dauðu ljósnemana. Hönnunin er einföld:

1. Utanáliggjandi myndavél sem nemur ljós og myndir.
2. Tölvuferli
3. Rafeindamerkjum beint í röð rafeinda leiðara
4. sem tendir eru við frumur í innri sjónhimnunni.
5. Að lokum, merkið leitt í sjóntaugina sem leiðir það til heilans sem framkallar myndina.

 

Klínískar tilraunir

Second Sight Medical Products hefur grætt rafeindasjón í um 40 sjúklinga í Evrópu og USA. Þessar tilraunir Dr. Mark Humayun hafa gengið vel og náð að endurnýja smá nothæfa sjón. Mikilvægt er að öryggisatriði hafa verið í góðu lagi.

Aðrir hópar, eins og t.d. hópur Prófessors Zrenner í Tuebingen eru að ná góðum árangri með öðrum gerðum af búnaði sem geta skilað almennum meðferðum inn nokkurra ára.

Framtíðar meðferðir?

Gerfisjónhimnu tilraunir á fólki eru nú unnar af nokkrum hópum, þar af þremur fyrirtækjum.

Sumar af þessum lausnum ættu að geta verið fáanlegar innan nokkurra ára.

Enn - tæknina þarf ennþá að bæta töluvert til að hún bjóði uppá að þekkja andlit og geta lesið.

3)  Sjónrænir ljósrofar (Optical Photoswitches)

Margar dýra og plöntu frumur hafa prótein sem bregðast við ljósi og senda frá sér rafmerki.

Sameinda verkfræði má beita í dýratilraunum til að setja channelrhodopsin sameind inn í ganglion frumur, sem eru í sjónhimnunni, til að gera þær ljósnæmar.

Þessum ljósmerkjum má beina til heilans sem getur merkt  “ljós á” eða “ljós af” stöðu.

 

Framtíðar meðferðir?

Grunnvinna á ljósrofum er ennþá á byrjunarstigi.

Sumir virka eingöngu á hættulega sterku ljósi. Aðrir virka á bylgjulengdum sem geta skemmt sjónhimnuna og virkni annarra er of hæg til að koma að notum fyrir mannsjónina.

Samt sem áður þá gætu ljósrofameðferðir gefið notahæfa sjón ef hægt er að yfirstíga þessi vandamál.

Munum, sjúkdómsaðstæður númer tvö eru:

Þegar enn eru til staðar lifandi ljósnemar í  sjónhimnunni.

Mögulegar meðferðir geta verið:

1. Neuroprotection
2. Andoxunarefni
3. Genameðferð

 

4) Neuroprotection

Árið 1990 sýndu Dr. Steinberg og Dr LaVai fyrst fram á, í dýratilraunum, að náttúrulegir þættir (“neuron-survival factor”) gætu hægt á hrörnunarferli ljósnemanna í sjónhimnunni.

Nú er þetta kallað Neuroprotection.

Í dag hafa margir náttúrulegir þættir verið fundnir í heila, sjónhimnu og öðrum líkamsvefjum, sem hamla dauða ljósnemana. Einn af þeim er kallaður CNTF.

Neuroprotection - Klinískar tilraunir

Neurotech fyrirtækið er með í gangi klínískar tilraunir með CNTF á bæði RP and AMD tilfellum. Með tækni sem kallast: Encapsulated Cell Technology (ECT),  er neuron-survival þættinum CNTF komið til sjónhimnunnar.

ECT byggir á að litlu hylki er komið fyrir innan við augað. Í hylkinu eru sérstakar frumur sem eru líffræðilega hannaðar til að framleiða CNTF.

CNTF er sleppt úr hylkinu til sjónhimnunnar þar sem það hjálpar til við að verja hinar sjúku ljósnemafrumur.

Framtíðar meðferðir?

Núverandi klínískar tilraunir  Neurotech verða brátt yfirstaðnar.

Þessar tilraunir ættu að leiða til fyrstu áhrifaríku, almennu og aðgengilegu  meðferða gegn mörgum formum af RP og þurr AMD (ellihrörnun í augnbotnum).

5) Andoxunarefni - Meðferðir

Að byggja meðferð á næringu, þegar sjón-himnusjúkdómar (Retinal Degeneration) eru annarsvegar, hefur verið umdeilt. Engu að síður verður núna að taka þann valkost mjög alvarlega þegar kemur að  forvörnum eða að hægja á sjúkdómsferlinu.

Tveir rannsóknarhópar hafa sýnt fram á að andoxunarefni hægja á framgangi RP sjúkdómsins í dýrum.

Andoxunarefni - Klínískar tilraunir

Prof. Theo van Veen gaf RD tilraunadýrum blöndu af 4 andoxunarefnum og hægði með því á hrörnunarferlinu.

Þessi andoxunarefni eru öll vel þekkt og búa yfir öflugum andoxunareiginleikum. Þessi blanda hefur fengið nafnið:RetinaComplex.

Byggt á þessum tilraunum, eru nú í gangi klínískar tilraun á Spáni. Bráðabirgða niðurstöður lofa góðu, þörf er á frekari tilraunum.

Framtíðar meðferðir?

Fyrst þarf að ljúka þeim klínísku tilraunum sem nú eru í gangi með RetinaComplex. Horfur eru góðar!

Í framtíðinni er mikilvægt að prófa fleiri andoxunarefni, fyrst í dýrum svo í mönnum.

Eins og er eru margar tegundir af andoxunarefnum sem má prófa – og mikilvægt er að hlýða mömmu og borða grænmetið!

 

6) Gena meðferðir

Gena meðferð gengur út á að skipta út    stökkbreyttum genum í lifandi frumum    með eðlilegri eftirmynd hins stökkbreytta gens.            

Nýja genið endurskapar próteinið sem vantar eða er skert og virkjar þar með óvirka ljósnema.

Langtíma jákvæð áhrif genameðferðar í dýrum með RP, hefur verið staðfest í tilraunum, jafnvel þó meðferðin hefjist seint á meðgöngutíma RP, þar sem umtalsverður hluti ljósnemanna er hættur að virka

Gena meðferðir - Klínískar tilraunir

Ný og spennandi tíðindi eru að gena meðferðir munu ekki eingöngu hægja á ferli RD sjúkdóma, heldur mun meðferðin jafnframt geta endurheimt eitthvað af tapaðri sjón.

Fyrir um tveimur árum þá hóf Dr. Robin Ali fyrstu klínísku tilraunina með gena meðferð. Eðlilegu geni, RPE65, var komið fyrir í sjúklingi með sérstaka tegund af LCA.

Aðrar hópar hafa hafið svipaðar tilraunir sem ganga vel, sjúklingar sem taka þátt hafa sýnt merki um að endurheimta einhverja sjón.

Framtíðar meðferðir?

Fyrst þarf að ljúka tilraununum með RPE65 genameðferðina. Horfur eru góðar!

Nú er verið að undirbúa tilraunir með nokkrar tegundir af RP, víkjandi, ríkjandi og X-litninga tengt. Einnig sjaldgæfa RD sjúkdóma eins og:

• LCA 5 – Lebercillin
• Retinoschisis
• Usher Syndrom
• Choroideremia
  

Niðurstöður….

Árið 1990 -  Engar stökkbreytingar í genum þekktar sem valda RP. Ekkert var vitað um ferlið sem veldur hrörnun og dauða ljósnemanna, og engir þættir sem hægt geta á hrörnunarferlinu voru þekktir.

Í dag – Um það bil helmingur allra RP stökkbreytinga eru þekktar. Mikið er vitað um ferlið sem veldur hrörnun og dauða ljósnemanna í RP og hvernig má hægja á því ferli.

Einnig – Nokkrar klínískar tilraunir eru í gangi með:

• Neuroprotection
• Genameðferðir
• Andoxunarefni 
• Rafeindasjón

Aðrar grunnrannsóknir á sviði stofnfrumu og frumulíffræði og sjónrænum ljósrofum eru lofandi fyrir klínískar tilraunir í framtíðinni.

Litið um öxl….

Í dag er hægt að meðhöndla, og í sumum tilfellum lækna, sjúka ljósnema í dýrum með RP.

Bráðlega verður hægt að bjóða sjúklingum upp á virkar meðferðir við sumum formum af RD.

Næstu ár munu verða mjög spennandi og árangursrík fyrir bæði vísindamenn og RD sjúklinga.

Frá 1990 til 2010….

Vonandi getum við sannmælst um að loksins séum við að komast út úr vísindalegu myrkri og vanþekkingu (1990) og inn í tímabil klínískra tilrauna (2010).

Þetta ætti fljótlega að skapa meðferðir sem munu geta bjargað eða endurnýja tapaða sjón hjá þeim sem eru með arfgenga sjónhimnusjúkdóma.